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Neue Angriffsorte von HMG-CoA Reduktase Hemmern (Statinen) im Zentralnervensystem

Statine sind potente Hemmstoffe der HMG-CoA Reduktase, einem Schlüsselenzym der zellulären Cholesterinsynthese. Statine senken den Cholesterin-Plasmaspiegel und sind etablierte Medikamente zur Behandlung der Hypercholesterinämie. Ihre Wirkungsweise ist für das periphere System recht genau beschrieben. Allerdings existieren nur wenige Daten zu den pharmakologischen Eigenschaften der Statine im Zentralnervensystem (ZNS). Klinische und epidemiologische Daten deuten auf einen präventiven Effekt von Statinen bei Schlaganfallpatienten und auf eine Verzögerung der Progression der Alzheimer Krankheit (AD) hin. Die abnormale Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins im Gehirn von AD Patienten führt zur Ablagerung des neurotoxischen beta-Amyloidpeptides (Aß). Diese sogenannten Plaques stellen ein spezifisches Krankheitsmerkmal dar. Statine vermindern in vitro als auch in vivo die Bildung von Aß. Folglich vermindert die Statin-induzierte Reduktion der Aß-Bildung das Risiko an AD zu erkranken. Der Wirkungsmechanismus der Statine im ZNS ist bislang nur unzureichend bekannt. Das Konsortium unter dem ZAFES Netzwerk hat es sich zum Ziel gesetzt, die pharmakologischen Grundlagen der zentralen Statineffekte, wie sie bei Schlaganfall- und Alzheimer Patienten beobachtet werden, aufzuklären. Neben der Erforschung des pathomolekularen Mechanismus schließt der Forschungsansatz analytische und molekularbiologische Methoden ein. Die Aufklärung von Krankheitsgrundlagen sowie die zentrale Lipidhomöostase stehen im Mittelpunkt der Forschung des Pharmakologischen Instituts für Naturwissenschaftler (Prof. Müller, ZAFES). Das Institut für Pharmazeutische Chemie analysiert, zusammen mit einem industriellen Partner, die Hirngängigkeit der Wirkstoffe nach Applikation von therapierelevanten Dosen (Prof. Schubert-Zsilavecz, Prof. Karas, ZAFES; Dr. Fechner, Applied Biosystems, Darmstadt). Dabei kommt eine kürzlich entwickelten HPLC-MS/MS Methode zum Einsatz. AD relevante Tiermodelle werden von Aventis beigesteuert (Dr. Benavides, Dr. Pradier, Paris). Die Universität von Minnesota beteiligt sich mit Genexpressions-Untersuchungen am Forschungsvorhaben (Prof. Wood, Minneapolis) [Abbildung]. Das ZAFES Projekt hat sich zum Ziel gesetzt, die Therapiemöglichkeiten von Statinen zu erweitern und grundlegende Krankheits- und Wirkmechanismen im Zusammenhang mit der Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen aufzuklären.


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